Para el desarrollo inicial del sistema nervioso, remitirse donde se explican los fenómenos de inducción neural, neurulación y cefalización. En esta sección se trata el desarrollo más avanzado del sistema nervioso.
CENTROS SEÑALIZADORES SECUNDARIOS
Luego de ocurrir la vesiculización se generan fronteras entre las distintas poblaciones
celulares del encéfalo, al aparecer tres centros señalizadores secundarios.
- Organizador del itsmo: Separa al mescencéfalo del romboencéfalo mediante la expresión de
FGF-8. Cefálicamente al organizador del istmo hay una elevada concentración de PAX-6 y
caudalmente, de GBX-2. El gradiente encontrado de ambas sustancias se halla en el istmo.
- Cresta neural anterior (ANR): Mediante la expresión de FGF-8, especifica al tejido neural
más anterior a ser proscencéfalo.
- Centro intertalámico: Produce Shh. Aparece más tardíamente, limitando al telencéfalo del
diencéfalo.
DIFERENCIACIÓN EN EL EJE DORSOVENTRAL
El TN está polarizado en el eje dorsoventral. En la porción más primitiva del sistema
nervioso, la médula espinal, la región dorsal recibe las aferencias sensitivas, mientras que la
región ventral tiene las motoneuronas. La diferenciación en el eje dorsoventral está dada por
señales de la notocorda ventralmente, y del ectodermo general dorsalmente:
La notocorda expresa Shh, que induce a las células asociadas a ella (del punto bisagra
medio) a transformarse en la placa del piso. La placa del piso también secreta Shh, y actúa
como centro señalizador secundario que induce la formación de la placa basal, donde se
encuentran las motoneuronas y varios tipos de interneuronas. A pesar de que este origen de la
placa del piso es el “clásico”, trabajos más recientes han demostrado que la placa del piso es
derivado del nodo, y por lo tanto su origen no es neuroepitelial ni está inducido por la
notocorda.
El ectodermo general expresa proteínas BMP, que induce a las células de la porción dorsal
del TN a formar la placa del techo y ventralmente a ella, la placa alar. BMP también induce la
expresión de Slug en algunas células dorsales del TN, que son las futuras crestas neurales.
NEUROGÉNESIS Y GLIOGÉNESIS
El neuroepitelio inicial que forma al TN es una monocapa de células cilíndricas. Su aspecto
es similar al de un epitelio seudoestratificado, ya que los núcleos se hallan a distintas alturas,
pero la clasificación correcta de este epitelio es cilíndrico simple, ya que todas sus células
contactan tanto con la membrana basal (membrana limitante externa) como con la luz del tubo
(membrana limitante interna).
Los núcleos se mueven dentro de las células según el momento del ciclo celular. La
síntesis de ADN (fase S) se produce cuando el núcleo se halla en el borde externo del tubo,
cerca de la membrana limitante externa. La mitosis (fase M) se produce cuando el núcleo se
halla sobre el borde interno, luminal, cerca de la membrana limitante interna.
Al dividirse, una célula neuroepitelial puede hacerlo de dos maneras. Si lo hace en un plano
perpendicular a la membrana limitante interna, origina dos células hijas idénticas en contacto
con dicha membrana, aumentando el pool de células neuroepiteliales y engrosando la pared
del TN. Las células hijas están comunicadas con ambas membranas, y su comportamiento
será el mismo.
Si la célula neuroepitelial se divide en un plano paralelo a la membrana limitante interna,
origina una célula hija pegada a la membrana, y otra encima de esa. La célula en contacto con
la membrana se mantiene como célula neuroepitelial pluripotencial, mientras que la otra célula,
llamada neuroblasto, migra y se diferencia. La migración la realizan usando a una célula de la
glía radial (estadio posterior de la célula neuroepitelial) como guía, hacia la periferia del TN.
Todas las células neuroepiteliales eventualmente se diferencian a células de la glía radial
(GR), que son las células precursoras de todas las células del cerebro exceptuando a los
microgliocitos. Las GR pueden dividirse mitóticamente y originar neuroblastos, que son las
células que sufren su división terminal.
ORGANIZACIÓN BÁSICA DEL TUBO NEURAL
A medida que las células adyacentes a la luz del TN (cavidad ventricular) continúan
dividiéndose, los neuroblastos en migración forman una segunda capa alrededor del TN
original, arrastrando a la membrana limitante externa. Esta nueva capa se denomina zona del
manto o intermedia (ZI), mientras que las células neuroepiteliales y GR originales forman la
zona ventricular (ZV). Los neuroblastos en la zona intermedia envían prolongaciones axónicas
que atraviesan la membrana limitante externa, formando la zona marginal (constituida por los 36
axones y posteriormente células gliales). Por lo tanto, la zona intermedia, que contiene los
somas neuronales, es la sustancia gris, y la zona marginal, que contiene los axones, es la
sustancia blanca. Un surco longitudinal, el surco limitante, divide al TN en una mitad dorsal,
donde se hallan interneuronas de asociación y las fibras aferentes sensitivas y otra ventral,
donde se hallan las motoneuronas e interneuronas de otros tipos. Los distintos tipos de
neuronas que se hallan obedecen al gradiente dorsoventral de Shh que se expresa desde la
placa del piso.
Esta organización básica en 3 zonas (ZV rodeando a la cavidad, sustancia gris, y sustancia
blanca periférica) se mantiene en la médula y bulbo raquídeo adultos.
ORGANIZACIÓN DE LA REGIÓN ENCEFÁLICA
En la región encefálica se hallan los centros señalizadores secundarios, que establecen los
patrones de diferenciación. Aparecen dos sobrecrecimientos a los lados del proscencéfalo, que
corresponden a las vesículas telencefálicas. Éstas van creciendo y cubriendo al diencéfalo (el
otro derivado del proscencéfalo), ya que formarán la corteza y los ganglios de la base. En la
zona más ventral de la vesícula telencefálica aparecen unas eminencias, las eminencias
ganglionares medial y lateral, mientras que la zona dorsal se mantiene delgada. Surge un
nuevo centro señalizador secundario, la dobladilla cortical (cortical hem), que participa en el
establecimiento de patrones en la región dorsal. El mesodermo precordal participa en las
diferenciaciones en la zona ventral, mediante la expresión de Shh.
La zona dorsal del telencéfalo, más delgada, se denomina palio. La zona ventral, con las
eminencias ganglionares, recibe el nombre de subpalio. El límite entre palio y subpalio está
dado por el punto medio que divide la expresión hacia dorsal de PAX-6, y hacia ventral de
GSH-2.
El palio se divide en medial, lateral, dorsal y ventral. El palio medial origina la arquicorteza
(hipocampo), el lateral la corteza olfatoria, el ventral el complejo claustroamigdalino, y el dorsal
la neocorteza. La eminencia ganglionar medial del subpalio origina al cuerpo estriado, mientras
que la lateral formará al globo pálido.
El telencéfalo es la única vesícula encefálica donde aparece una zona nueva entre la ZV y
la ZI: la zona subventricular (ZSV). La ZV y ZSV del subpalio son la fuente de las interneuronas
que formarán los circuitos locales. Los neuroblastos de estas zonas migran en forma
tangencial, a diferencia de la migración radial mediante la cual se expande la corteza. La
migración tangencial sirve para agregar interneuronas que conectan las neuronas de la corteza
entre sí. Las interneuronas migran tangencialmente desde el subpalio hasta el palio, y luego
radialmente para ubicarse en la capa cortical correspondiente. El palio, por su parte, origina
neuronas piramidales de proyección.
- Migración tangencial o gliofílica: Movimiento de las interneuronas desde el subpalio al palio,
guiado por las prolongaciones de otros neuroblastos que se hallan paralelas a la superficie
cerebral. Casi todas migran cercanas a la ZV, ya que esta zona instruye a las interneuronas,
para que éstas “sepan” en qué capa de la corteza ubicarse. La migración tangencial es más
rápida que la radial.
- Migración radial por translocación: Las células tienen un proceso dirigido a la membrana
limitante externa (piamadre), y mueven su núcleo radialmente con el proceso fijo, para así
alcanzar una posición apropiada en la corteza. Se caracteriza porque las células son libres, y
tienen procesos guía cortos.
- Migración radial propiamente dicha o gliofílica: Es el principal modo de migración. El
neuroblasto se “enrosca” en la prolongación de la glía radial y va “trepando”. Esto hace que sea
más lenta que las demás migraciones. Se puede dividir en distintas fases:
1) Los neuroblastos que se originan de la ZV migran radialmente a la ZSV.
2) Pausa migratoria en la ZSV por 24 horas. Allí los neuroblastos se diferencian, se hacen
multipolares y extienden y retraen procesos (filipodios y lamelipodios) para “tantear” el medio, y
se mueven dentro de la ZSV de forma tangencial. Esta fase retrasaría lo suficiente la migración
de las neuronas piramidales, para que las interneuronas puedan completar la migración
tangencial desde el subpalio hacia el palio, permitiendo que los dos tipos celulares alcancen la
misma lámina al mismo tiempo.
3) Extienden un proceso hacia el ventrículo y translocan el soma hacia allí. Esta fase se da sólo
en algunas células, puede estar ausente. Permitiría determinar el destino laminar, para que las
interneuronas puedan seguir a las neuronas piramidales hacia la lámina adecuada.
4) Fase gliofílica. Al alcanzar el ventrículo, la célula revierte la polaridad y extiende un proceso
guía dirigido hacia la pía (membrana limitante externa), por lo que se hace bipolar. Luego migra
radialmente a la placa cortical.
REGIONALIZACIÓN CORTICAL
La corteza cerebral se divide en áreas con distintas características morfológicas y
funcionales ¿Cómo adquieren las diferentes áreas corticales su identidad durante el desarrollo?
Existen dos modelos para responder a esta pregunta. La evidencia sugiere un punto medio
entre ambos:
- Modelo del protomapa: Se basa en señales moleculares intrínsecas en la ZV que activan
cascadas de genes, que proveen identidad a las neuronas. Según este modelo, las fronteras
entre las áreas corticales están preestablecidas.
- Modelo de la protocorteza: Se basa en influencias extracorticales (aferencias del tálamo más
la interacción con interneuronas y neuronas en formación) para determinar la identidad
regional. Según este modelo, las fronteras entre las áreas corticales se establecen de forma
dinámica.
En la generación de las áreas corticales no hay gradientes que se conjugan en sus límites
marcando fronteras, sino que hay genes que marcan fronteras muy tajantes. Estos genes son
gatillados por los grandes centros organizadores secundarios (dobladilla cortical, ANR,
mesodermo precordal) que sí actúan en gradiente. Cuando se produce la generación de
límites, estas fronteras difusas se hacen muy específicas. Así se crea una organización
regional primaria. A medida que las células interpretan su información posicional, llegan las
aferencias del tálamo que también modifican las células. De esta manera, los dos modelos se
integran.
NEURITOGÉNESIS Y SINAPTOGÉNESIS
Las neuritas son el nombre genérico para las prolongaciones neuronales, sean dendríticas
o axónicas. Un neuroblasto emite una prolongación inicial, a la que siguen múltiples brotes que
sufren una polarización, que implica la diferenciación entre dendritas y axón. La prolongación
inicial puede o no ser el axón.
En el extremo distal del axón se concentran proteínas que sirven como guía para que éste
encuentre su blanco, generando lamelipodios y filipodios. El cono de crecimiento va censando
al medio, midiendo la presencia de proteínas difusibles en la matriz extracelular. La atracción o
repulsión depende de la interacción entre las proteínas del medio y los receptores en la
membrana plasmática del axón. Los distintos receptores están determinados según la zona de
la corteza en la que se halle la neurona.
En un principio hay un gran exceso de sinapsis en el sistema nervioso. La apoptosis
posterior es muy importante, ya que refina la sinaptogénesis, suprimiendo las redundancias y
dando independencia a las distintas estructuras inervadas.
DEFECTOS DE CIERRE EN EL TUBO NEURAL (DTN)
Se denominan así a los defectos en el cierre del propio TN, o de las estructuras óseas que
lo recubren. Suelen ocurrir a la altura de los neuroporos anterior y posterior, aunque pueden
afectar otras regiones. Se denominan raquisquisis a DTN a la altura espinal, y craneosquisis a
la altura encefálica. Su etiología es multifactorial, aunque hay factores que se sabe tienen una
alta influencia en su ocurrencia, como el consumo de ácido fólico.
FALLOS EN LA FUSIÓN DE LOS PLIEGUES NEURALES
- Anencefalia: Ocurre por la no fusión de los pliegues del surco neural en la región craneal,
generalmente del neuroporo anterior. Esto causa que se forme poco o nada de tejido cerebral,
lo que provoca la muerte del feto.
FALLOS EN EL CIERRE DE LAS ESTRUCTURAS ÓSEAS QUE RODEAN AL TN
Los esclerotomos se forman a partir de las porciones ventromediales y centrales de cada
somita. La porción ventral del esclerotomo rodea la notocorda y forma el esbozo del cuerpo
vertebral. La porción dorsal del esclerotomo rodea al tubo neural y constituye el esbozo del
arco vertebral.
- Espina bífida oculta: La médula espinal y las meninges que la recubren siguen en su sitio,
pero la cubierta ósea de una o más vértebras es incompleta. El arco neural (la parte ósea
dorsal de la vértebra que cubre al TN) se halla ausente. Se produce por un fallo de inducción
por parte de la placa del techo en el esclerotomo que se halla dorsal TN, responsable del
originar al arco neural.
- Espina bífida quística: Es la no fusión de los pliegues neurales en la región espinal
(generalmente en la región lumbosacra, donde se encuentran las porciones del TN que sufren
neurulación primaria y secundaria). Tiene una alta tasa de supervivencia, aunque con parálisis
asociadas a la región espinal afectada. Cursa con la salida de la médula espinal o las
meninges o ambas, haciendo protrusión a través de un defecto de los arcos vertebrales y de la
piel para formar un saco semejante a un quiste. Sus variantes son:
- Meningocele: La aracnoides sobresale por debajo de la piel, pero la médula espinal
permanece en su lugar. La duramadre suele estar ausente en la zona del defecto. También
puede ocurrir en el encéfalo, por el fallo en una pequeña porción del cráneo.
- Mielomeningocele: La médula espinal protruye o queda completamente desplazada hacia el
espacio subaracnoideo. Es mucho más grave que el meningocele.
- Meningoencéfalocele: Ocurre por un fallo en la osificación intermembranosa craneal. Una
porción de tejido cerebral protruye hacia el espacio subaracnoideo.
- Meningohidroencéfalocele: Una porción de tejido cerebral que contiene parte del sistema
ventricular protruye hacia el espacio subaracnoideo.
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