jueves, 28 de junio de 2012
DESARROLLO DE LOS SISTEMAS CORPORALES
DESARROLLO DEL APARATO CARDIOVASCULAR
ESPECIFICACIÓN DEL CAMPO CARDIOGÉNICO
Las células cardíacas se originan en la línea primitiva. Migran a través de ella y forman una
región con forma de medialuna de mesodermo lateral a nivel del nodo de Hensen. Ese
mesodermo es el cardiogénico. La zona más anterior de la medialuna genera corazón,
mientras que las zonas laterales son la hoja vasculosa, generadora de vasos.
La especificación de las células cardíacas se debe a la interacción con el endodermo del
intestino anterior adyacente, en las zonas donde hay BMP (expresado por el ectodermo
general) y no hay Wnt (el endodermo anterior expresa antagonistas de Wnt, como Cerberus).
Así se limita el campo cardiogénico. En la región donde se combinan altos niveles de BMP con
baja concentración de Wnt, el mesodermo lateral se diferencia a linaje cardíaco, expresando
NKX-2.5.
DESARROLLO TEMPRANO
Cabe aclarar que el corazón no se forma en el lugar donde se especifica el campo
cardiogénico: las células migran para formar los túbulos endocárdicos primitivos, mientras el
embrión se pliega. Por lo tanto, a medida que se forman los túbulos, se acercan a la línea
media y al encontrarse se fusionan.
El mesodermo lateral, al delaminarse, se divide en una hoja visceral y una parietal. El
espacio que queda entre las dos hojas se denomina celoma intraembrionario, y a la altura de la
placa cardiogénica se llama cavidad pericárdica. La hoja visceral del mesodermo lateral, en
contacto con el endodermo anterior, es el campo cardiogénico propiamente dicho, el que forma
el corazón. En este campo se distinguen dos zonas: La primaria, que se diferencia más
tempranamente, y a secundaria que lo hace más tardíamente. Cuando estas células migren
para formar los túbulos endocárdicos primitivos, las del área secundaria se situarán más
dorsales y formarán ventrículo y aurícula derechos, mientras que las células del área primaria
originarán el tracto de salida del corazón: ventrículo y aurícula izquierdos, y parte del ventrículo
derecho.
En la hoja visceral del mesodermo lateral, debido a la interacción epitelio-mesenquimática
con el endodermo anterior, las células comienzan a epitelializarse, a expresar CAM, y forman
un tubo. Estas células, que son la mayoría, son las precursoras del miocardio, por lo que el
epitelio que forman se denomina epitelio miocardiogénico, que es un epitelio estratificado.
Algunas otras células no hacen esto, sino que se desprenden quedando dentro del epitelio
miocardiogénico. Estas células son las precursoras de endocardio, que forman un epitelio
plano simple rodeadas del epitelio miocardiogénico. Entre el endocardio y el miocardio
primitivos, hay una sustancia amorfa con abundantes GAG’s, la gelatina cardíaca. Por fuera del
miocardio, en contacto directo con la luz de la cavidad pericárdica, está el epicardio, la capa
más externa del corazón. Las células epicárdicas se forman a partir de un primordio cercano al
mesocardio dorsal, cuyas células migran y recubren todo el miocardio.
ORGANIZACIÓN ESPACIAL DEL CORAZÓN
Los túbulos endocárdicos terminan fusionándose en la línea media, ventralmente al
endodermo anterior, debido al plegamiento del embrión. Esto origina un corazón tubular
simétrico. La simetría se pierde rápidamente: el corazón comienza a plegarse hacia la derecha,
siendo la primera estructura asimétrica que aparece en el embrión. Adopta una forma de S. La
porción más craneal de la S es el bulbus cordis, la parte media es el ventrículo primitivo, y la
parte más caudal es la aurícula primitiva. 22
El bulbus cordis, que es el tracto de salida del corazón, presenta en su extremo cefálico al
tronco arterioso, que comunica con los arcos aórticos. La aurícula primitiva está comunicada
con las venas cardinales comunes izquierda y derecha por el seno venoso, que representa la
cámara de entrada del corazón. A medida que el corazón vaya creciendo, las aurículas
adoptarán una posición dorsal respecto al tracto de salida, debido al crecimiento diferencial de
las estructuras y la pérdida del mesocardio dorsal, que hace que el corazón sólo esté sostenido
por sus conexiones con los vasos, en sus extremos (tronco arterioso hacia cefálico, y seno
venoso hacia caudal).
La aurícula se separa parcialmente del ventrículo por las almohadillas endocárdicas. Éstas
son una protusión de la gelatina cardíaca. A medida que las almohadillas crecen, se fusionan y
separan el canal auriculoventricular derecho e izquierdo. Mientras esto sucede, la aurícula y el
ventrículo comunes se van dividiendo por la aparición de tabiques.
TABICAMIENTO INTERAURICULAR
Desde la pared cefálica de la aurícula común crece el septum primum, en dirección a las
almohadillas endocárdicas. El espacio entre el frente de avance del septum primum y las
almohadillas, por el cual quedan conectadas las aurículas izquierda y derecha en primera
instancia, se denomina ostium primum. Esta comunicación funciona como un cortocircuito para
proteger la circulación pulmonar y desarrollar homogéneamente la musculatura del corazón.
Cuando el ostium primum está a punto de cerrarse (porque el septum primum casi alcanzó
a las almohadillas) un área cefálica del septum primum sufre apoptosis, formándose el ostium
secundum, que mantiene la comunicación interauricular una vez cerrado el ostium primum.
Luego de aparecer el ostium secundum comienza a formarse otro tabique, el septum
secundum, en la pared cefálica de la aurícula derecha (a la derecha del septum primum). El
septum secundum tiene forma de medialuna y crece en dirección dorsoventral y hacia las
almohadillas, cubriendo ostium secundum pero sin llegar a formar un tabique completo. El
espacio formado por el cierre incompleto del septum secundum se denomina foramen oval.
Como la presión en la aurícula derecha es mucho más alta que en la izquierda, la sangre fluye
de derecha a izquierda. El septum primum, ante el flujo de sangre, se dobla hacia la aurícula
izquierda, actuando como una válvula que evita el reflujo de izquierda a derecha. Al momento
del nacimiento, con el establecimiento de la respiración pulmonar, la presión en la aurícula
izquierda se incrementa súbitamente por la llegada de sangre de las venas pulmonares. Debido
a esto, el septum primum es empujado contra el borde inferior del septum secundum,
provocando el cierre del foramen oval. En el corazón adulto, esta porción del tabique
interauricular se distingue por ser más delgada, ya que sólo está compuesta por septum
primum.
En un principio las venas pulmonares drenan en un tronco común en la pared posterior de
la aurícula izquierda. Más avanzado el desarrollo, este tronco común se absorbe dentro de la
pared de la aurícula, y los orificios de las venas pulmonares desembocan separadamente.
El primer tabique en formarse es el septum spurium, bien hacia la izquierda de la pared
superior de la aurícula derecha. Este tabique está formado por las prolongaciones hacia
cefálico de los bordes de la desembocadura del seno venoso, que se unen para formarlo.
TABICAMIENTO INTERVENTRICULAR
Un tabique, llamado septum inferius, crece desde el vértice del ventrículo común hacia las
almohadillas. El cierre del tabique interventricular se da por el crecimiento del septum inferius,
pero además deben colaborar una parte de las almohadillas (que forma lo que se llama la
porción membranosa del tabique interventricular) y también tejido de las crestas troncoconales
(formado por células de las crestas neurales que dividen al tronco arterioso en aorta y tronco
pulmonar).
Al principio la cámara de salida es única. A medida que el corazón crece y se dividen los
ventrículos izquierdo y derecho, el bulbus cordis se divide en una parte proximal (cono
arterioso, en contacto con el ventrículo primitivo) y una parte distal (tronco arterioso, cámara de
salida del corazón). Esta estructura, en un principio un único tubo, se divide en dos conductos
separados (aórtico y pulmonar) por la aparición de dos crestas troncoconales espiraladas,
derivadas de las crestas neurales. La forma espiral que adopta el tabique es porque los flujos
de sangre son arremolinados, y el tabique crece hacia donde se unen los flujos. Las células de
las crestas neurales, además de formar el tabique troncoconal, aportan las fibras elásticas que
necesitan los grandes vasos. También forman, junto al mesodermo cardíaco, las valvas
semilunares en la base del cono arterioso. 23
CIRCULACIÓN FETAL
El corazón comienza a funcionar en la 3ra semana, cuando los túbulos endocárdicos se
fusionan para formar el corazón tubular primitivo. El corazón embrionario tiene una circulación
distinta a la postnatal, porque la oxigenación se hace en la placenta y no en los pulmones.
La sangre oxigenada llega desde la placenta al embrión a través de la vena umbilical, que
va al hígado. Dentro del hígado se halla el ductus venoso, que es un cortocircuito que
comunica a la vena umbilical con la VCI directamente, sin pasar por la red venosa del hígado.
En la VCI, la sangre oxigenada proveniente de la placenta se mezcla con algo de sangre
sistémica desoxigenada. La VCI desemboca en la aurícula derecha, y de allí pasa por el
foramen oval y el ostium secundum hacia la aurícula izquierda, aunque una parte de la sangre
va al ventrículo derecho y de allí al tronco pulmonar. El tronco pulmonar tiene una
comunicación directa con la aorta, el ductus arterioso, que desvía la mayor parte de la sangre a
la aorta. Esto se hace para proteger a los pulmones de un exceso de sangre (ya que los vasos
pulmonares no se hallan preparados), y al mismo tiempo permite que el ventrículo derecho se
ejercite para estar tonificado al momento del nacimiento.
La aurícula izquierda recibe la mayor parte de la sangre oxigenada umbilical a través del
foramen oval, y un poco de sangre desoxigenada de las venas pulmonares. Esta sangre, en su
conjunto bastante oxigenada, pasa al ventrículo izquierdo y se expulsa por la aorta para nutrir a
todo el embrión. Las primeras ramas, que se hallan antes del ductus arterioso, irrigan al
corazón (arterias coronarias), miembros superiores (subclavias) y al cerebro (carótidas
primitivas). Luego, la aorta descendente recibe sangre desoxigenada por el ductus arterioso,
que se mezcla con la sangre oxigenada. Esta sangre con menos oxígeno se distribuye a la
mitad inferior del cuerpo. La aorta, cerca de su extremo caudal, da dos arterias umbilicales, que
llevan la sangre utilizada por el cuerpo a la placenta para su renovación.
Entonces, se describen 3 cortocircuitos principales en la circulación fetal, entendiendo
como cortocircuito a un camino alternativo para la sangre, y no como un lugar de mezcla de
sangre proveniente de distintos lugares. Por ejemplo, en la aurícula derecha se mezcla la
sangre que proviene de la VCS (desoxigenada, de cabeza y miembros superiores) y de la VCI
(con sangre oxigenada de la vena umbilical y desoxigenada de miembros inferiores y tronco),
pero no existe un cortocirtcuito ya que ambos vasos venosos recolectan la sangre de distintos
territorios, no hubo ningún “camino alternativo”.
1. Ductus venoso: La sangre oxigenada en la placenta ingresa al embrión por la vena umbilical,
que forma una red venosa dentro del hígado. El ductus venoso comunica a la vena umbilical
directamente con la VCI, evitando que la mayor cantidad de sangre oxigenada pase por el
hígado.
2. Foramen oval: En la aurícula derecha, la mayor parte de la sangre que ingresa por la VCI
pasa directamente a la aurícula izquierda a través del foramen oval, evitando que ingresa al
ventrículo derecho y de allí vaya a los pulmones.
3. Ductus arterioso: La sangre que sale del ventrículo derecho va hacia los pulmones, cuyos
vasos tienen muy poca capacidad. El ductus arterioso desvía gran parte de la sangre del tronco
pulmonar hacia la aorta, protegiendo a los pulmones de una sobrecarga circulatoria.
VASCULOGÉNESIS. ANGIOGÉNESIS Y HEMOPOYESIS
- Vasculogénesis: Generación de vasos de novo.
- Angiogénesis: Remodelación de redes de vasos ya existentes.
- Hemopoyesis: Generación de células sanguíneas.
Distintos tipos de FGF, en tiempo y forma, inducen a ciertas zonas del mesodermo a formar
vasos, haciendo a las células competentes para responder a VEGF (factor de crecimiento de
endotelio vascular), mediante la expresión de receptores para VEGF. Los receptores tipo II, al
acoplarse con VEGF, hacen que las células mesodérmicas formen hemangioblastos que se
conglomeran, mientras que los receptores tipo I establecen el patrón del vaso propiamente
dicho.
Los primeros vasos surgen en la pared del saco vitelino. En la 3ra semana del desarrollo se
forman los islotes de Wolf y Pander, cuyas células se denominan hemangioblastos, y pueden
desarrollar tanto endotelio como células sanguíneas. Hacia la 5ta semana, la hemopoyesis 24
comienza a realizarse en el hígado, y en la 6 / 8 semana este órgano sustituye completamente
al saco vitelino como foco de hemopoyesis. El hígado es el principal productor de células
sanguíneas hasta el 6to mes de desarrollo, cuando es reemplazado por la médula ósea.
La angiogénesis, el modelado de los vasos generados en la vasculogénesis, comienza por
la secreción de PDGF y TGF por parte de las células endoteliales. Estas sustancias estimulan
la migración de células mesenquimáticas al endotelio, para formar las capas muscular y
adventicia de los vasos. La ramificación y conexión de los vasos se relaciona con un factor de
ramificación, la angiopoyetina, que actúa en las células endoteliales.
La identidad venosa o arterial del vaso está dada por la vía Notch: Las células que
expresan elevadas receptores de Notch, pasan a expresar el receptor para efrina B2, lo que las
diferencia a linaje arterial. Las que expresan pocos o nulos receptores Notch expresan
receptores para efrina B4, lo que las diferencia a linaje venoso.
MALFORMACIONES CARDÍACAS
Se clasifican en cianosantes y no cianosantes o cianosantes tardíos. La cianosis se
manifiesta con una coloración azulada en la piel en zonas con muchos capilares superficiales,
provocada por una mayor concentración de eritrocitos secundaria a una menor saturación de
oxígeno en la sangre. La cianosis se asocia a la presencia de un cortocircuito de derecha a
izquierda, en la que se mezcla sangre desoxigenada con sangre oxigenada. Algunas
malformaciones son no cianosantes por muchos años, pero luego se vuelven cianosantes. Esto
ocurre por un cortocircuito de izquierda a derecha anómalo, que incrementa el volumen
sanguíneo recibido por los pulmones. Normalmente, la presión en el lado izquierdo del corazón
es mayor que en el derecho. Eventualmente, este aumento de flujo en los vasos pulmonares
causa hipertensión pulmonar, por lo que la aurícula y ventrículo derechos deben hacer más
fuerza para que la sangre llegue a los pulmones. Esto produce hipertrofia de la aurícula y
ventrículo derechos, que eventualmente causa un aumento de presión del lado derecho con
respecto al izquierdo. Cuando esto ocurre el flujo a través del cortocircuito se invierte, pasando
a ser de derecha a izquierda, y la sangre desoxigenada se distribuye por el organismo,
provocando cianosis.
- Comunicación interauricular (CIA) persistente: Ocurre por defectos en el tabique
interauricular. La causa más frecuente es la reabsorción excesiva de septum primum causando
un ostium secundum demasiado grande, o un crecimiento hipoplásico del septum secundum.
Una variante menos frecuente es la CIA baja, debida a la falta de fusión entre el borde libre del
septum primum y las almohadillas endocárdicas. Las CIA suelen ser no cianosantes durante
muchos años, hasta que, por el mecanismo de hipertrofia ventricular y auricular derecha
descrita anteriormente, el flujo a través del cortocirtcuito se invierte, produciéndose la cianosis.
- Comunicación interventricular (CIV) persistente: El 70% se produce por defectos de la
porción membranosa del tabique interventricular, compuesta por varios tejidos embrionarios. La
fisiopatología es similar a la de la CIA, con hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular
derecha e inversión del flujo a través del cortocircuito, con la posterior cianosis.
- Tronco arterioso persistente: Se produce por la ausencia de división del tronco arterioso
(tracto de salida del corazón) mediante las crestas troncoconales. Suele estar acompañada de
CIV, ya que las crestas troncoconales contribuyen a la formación del tabique interventricular
membranoso. En el tronco arterioso persistente se presenta un gran vaso único arterial que
recibe sangre de los dos ventrículos. Produce una grave cianosis desde el nacimiento.
- Transposición de grandes vasos: Raramente, las crestas troncoconales no forman un
tabique espiralado, lo que produce que el ventrículo derecho desemboque en la aorta, y el
izquierdo en el tronco pulmonar. Esto da lugar a dos circulaciones paralelas: En una, la sangre
sistémica ingresa a la aurícula derecha y pasa al ventrículo derecho, desde donde se distribuye
al organismo por la aorta. En la otra, la sangre se oxigena en los pulmones y entra al corazón
por la aurícula izquierda, pasa al ventrículo izquierdo, y vuelve a los pulmones por el tronco
pulmonar. La transposición de grandes vasos causa la muerte por sí sola.
- Estenosis aórtica y pulmonar: Ocurre por un tabicamiento asimétrico del tronco arterioso
por parte de las crestas troncoconales, que causa una aorta muy grande y un tronco pulmonar
pequeño, o visceversa.
- Tetralogía de Fallot: Está causada por la fusión asimétrica de las crestas troncoconales y la
mala alineación de las válvulas aórtica y pulmonar. Se caracteriza por:
1. Estenosis pulmonar. 25
2. CIV por defecto en el tabique interventricular membranoso.
3. Aorta grande y cabalgante conectada al ventrículo derecho.
4. Hipertrofia del ventrículo derecho.
Es la cardiopatía congénita cianosante más frecuente.
- Ductus arterioso persistente: Consiste en la no obliteración del ductus arterioso después
del nacimiento. Es no cianosante, pero con el paso de los años el exceso de sangre que va
hacia los pulmones a través del ductus ocasiona hipertensión pulmonar, y posteriormente
hipertrofia ventricular y auricular derecha, produciendo una inversión del flujo a través del
ductus arterioso que se manifiesta con cianosis en la mitad inferior del cuerpo. Esto se debe a
que la sangre desoxigenada se mezcla con la oxigenada luego de que el cayado aórtico de sus
ramas.
- Coartación aórtica: Consiste en un estrechamiento de la arota, que puede ser antes del
ductus arterioso (preductual) o después de él (postductual), siendo esta última la más frecuente
(95% de los casos). La coartación aórtica preductual se asocia con un ductus arterioso
persistente. La sangre para el tronco y miembros inferiores llega a la aorta a través del ductus
arterioso desde el ventrículo derecho, por lo tanto hay cianosis de la mitad inferior del cuerpo.
La postductual es distinta, porque no hay mezcla de sangre desoxigenada con oxigenada, pero
sí un estrechamiento de la aorta que reduce el flujo sanguíneo. Esto es compensado la
apertura de vasos colaterales por las arterias torácicas internas e intercostales.
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