DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO

Para el desarrollo inicial del sistema nervioso, remitirse donde se explican los fenómenos de inducción neural, neurulación y cefalización. En esta sección se trata el desarrollo más avanzado del sistema nervioso. 
CENTROS SEÑALIZADORES SECUNDARIOS 
 Luego de ocurrir la vesiculización se generan fronteras entre las distintas poblaciones 
celulares del encéfalo, al aparecer tres centros señalizadores secundarios.  
- Organizador del itsmo: Separa al mescencéfalo del romboencéfalo mediante la expresión de 
FGF-8. Cefálicamente al organizador del istmo hay una elevada concentración de PAX-6 y 
caudalmente, de GBX-2. El gradiente encontrado de ambas sustancias se halla en el istmo. 
- Cresta neural anterior (ANR): Mediante la expresión de FGF-8, especifica al tejido neural 
más anterior a ser proscencéfalo. 
- Centro intertalámico: Produce Shh. Aparece más tardíamente, limitando al telencéfalo del 
diencéfalo.  
DIFERENCIACIÓN EN EL EJE DORSOVENTRAL 
 El TN está polarizado en el eje dorsoventral. En la porción más primitiva del sistema 
nervioso, la médula espinal, la región dorsal recibe las aferencias sensitivas, mientras que la 
región ventral tiene las motoneuronas. La diferenciación en el eje dorsoventral está dada por 
señales de la notocorda ventralmente, y del ectodermo general dorsalmente: 
 La notocorda expresa Shh, que induce a las células asociadas a ella (del punto bisagra 
medio) a transformarse en la placa del piso. La placa del piso también secreta Shh, y actúa 
como centro señalizador secundario que induce la formación de la placa basal, donde se 
encuentran las motoneuronas y varios tipos de interneuronas. A pesar de que este origen de la 
placa del piso es el “clásico”, trabajos más recientes han demostrado que la placa del piso es 
derivado del nodo, y por lo tanto su origen no es neuroepitelial ni está inducido por la 
notocorda.  
 El ectodermo general expresa proteínas BMP, que induce a las células de la porción dorsal 
del TN a formar la placa del techo y ventralmente a ella, la placa alar. BMP también induce la 
expresión de Slug en algunas células dorsales del TN, que son las futuras crestas neurales.  
NEUROGÉNESIS Y GLIOGÉNESIS 
 El neuroepitelio inicial que forma al TN es una monocapa de células cilíndricas. Su aspecto 
es similar al de un epitelio seudoestratificado, ya que los núcleos se hallan a distintas alturas, 
pero la clasificación correcta de este epitelio es cilíndrico simple, ya que todas sus células 
contactan tanto con la membrana basal (membrana limitante externa) como con la luz del tubo 
(membrana limitante interna). 
 Los núcleos se mueven dentro de las células según el momento del ciclo celular. La 
síntesis de ADN (fase S) se produce cuando el núcleo se halla en el borde externo del tubo, 
cerca de la membrana limitante externa. La mitosis (fase M) se produce cuando el núcleo se 
halla sobre el borde interno, luminal, cerca de la membrana limitante interna. 
 Al dividirse, una célula neuroepitelial puede hacerlo de dos maneras. Si lo hace en un plano 
perpendicular a la membrana limitante interna, origina dos células hijas idénticas en contacto 
con dicha membrana, aumentando el pool de células neuroepiteliales y engrosando la pared 
del TN. Las células hijas están comunicadas con ambas membranas, y su comportamiento 
será el mismo. 
 Si la célula neuroepitelial se divide en un plano paralelo a la membrana limitante interna, 
origina una célula hija pegada a la membrana, y otra encima de esa. La célula en contacto con 
la membrana se mantiene como célula neuroepitelial pluripotencial, mientras que la otra célula, 
llamada neuroblasto, migra y se diferencia. La migración la realizan usando a una célula de la 
glía radial (estadio posterior de la célula neuroepitelial) como guía, hacia la periferia del TN. 
 Todas las células neuroepiteliales eventualmente se diferencian a células de la glía radial 
(GR), que son las células precursoras de todas las células del cerebro exceptuando a los 
microgliocitos. Las GR pueden dividirse mitóticamente y originar neuroblastos, que son las 
células que sufren su división terminal. 
ORGANIZACIÓN BÁSICA DEL TUBO NEURAL 
 A medida que las células adyacentes a la luz del TN (cavidad ventricular) continúan 
dividiéndose, los neuroblastos en migración forman una segunda capa alrededor del TN 
original, arrastrando a la membrana limitante externa. Esta nueva capa se denomina zona del 
manto o intermedia (ZI), mientras que las células neuroepiteliales y GR originales forman la 
zona ventricular (ZV). Los neuroblastos en la zona intermedia envían prolongaciones axónicas 
que atraviesan la membrana limitante externa, formando la zona marginal (constituida por los 36 
axones y posteriormente células gliales). Por lo tanto, la zona intermedia, que contiene los 
somas neuronales, es la sustancia gris, y la zona marginal, que contiene los axones, es la 
sustancia blanca. Un surco longitudinal, el surco limitante, divide al TN en una mitad dorsal, 
donde se hallan interneuronas de asociación y las fibras aferentes sensitivas y otra ventral, 
donde se hallan las motoneuronas e interneuronas de otros tipos. Los distintos tipos de 
neuronas que se hallan obedecen al gradiente dorsoventral de Shh que se expresa desde la 
placa del piso. 
 Esta organización básica en 3 zonas (ZV rodeando a la cavidad, sustancia gris, y sustancia 
blanca periférica) se mantiene en la médula y bulbo raquídeo adultos. 
ORGANIZACIÓN DE LA REGIÓN ENCEFÁLICA 
 En la región encefálica se hallan los centros señalizadores secundarios, que establecen los 
patrones de diferenciación. Aparecen dos sobrecrecimientos a los lados del proscencéfalo, que 
corresponden a las vesículas telencefálicas. Éstas van creciendo y cubriendo al diencéfalo (el 
otro derivado del proscencéfalo), ya que formarán la corteza y los ganglios de la base. En la 
zona más ventral de la vesícula telencefálica aparecen unas eminencias, las eminencias 
ganglionares medial y lateral, mientras que la zona dorsal se mantiene delgada. Surge un 
nuevo centro señalizador secundario, la dobladilla cortical (cortical hem), que participa en el 
establecimiento de patrones en la región dorsal. El mesodermo precordal participa en las 
diferenciaciones en la zona ventral, mediante la expresión de Shh. 
 La zona dorsal del telencéfalo, más delgada, se denomina palio. La zona ventral, con las 
eminencias ganglionares, recibe el nombre de subpalio. El límite entre palio y subpalio está 
dado por el punto medio que divide la expresión hacia dorsal de PAX-6, y hacia ventral de 
GSH-2. 
 El palio se divide en medial, lateral, dorsal y ventral. El palio medial origina la arquicorteza 
(hipocampo), el lateral la corteza olfatoria, el ventral el complejo claustroamigdalino, y el dorsal 
la neocorteza. La eminencia ganglionar medial del subpalio origina al cuerpo estriado, mientras 
que la lateral formará al globo pálido. 
 El telencéfalo es la única vesícula encefálica donde aparece una zona nueva entre la ZV y 
la ZI: la zona subventricular (ZSV). La ZV y ZSV del subpalio son la fuente de las interneuronas
que formarán los circuitos locales. Los neuroblastos de estas zonas migran en forma 
tangencial, a diferencia de la migración radial mediante la cual se expande la corteza. La 
migración tangencial sirve para agregar interneuronas que conectan las neuronas de la corteza 
entre sí. Las interneuronas migran tangencialmente desde el subpalio hasta el palio, y luego 
radialmente para ubicarse en la capa cortical correspondiente. El palio, por su parte, origina 
neuronas piramidales de proyección. 
- Migración tangencial o gliofílica: Movimiento de las interneuronas desde el subpalio al palio, 
guiado por las prolongaciones de otros neuroblastos que se hallan paralelas a la superficie 
cerebral. Casi todas migran cercanas a la ZV, ya que esta zona instruye a las interneuronas, 
para que éstas “sepan” en qué capa de la corteza ubicarse. La migración tangencial es más 
rápida que la radial. 
- Migración radial por translocación: Las células tienen un proceso dirigido a la membrana 
limitante externa (piamadre), y mueven su núcleo radialmente con el proceso fijo, para así 
alcanzar una posición apropiada en la corteza. Se caracteriza porque las células son libres, y 
tienen procesos guía cortos. 
- Migración radial propiamente dicha o gliofílica: Es el principal modo de migración. El 
neuroblasto se “enrosca” en la prolongación de la glía radial y va “trepando”. Esto hace que sea 
más lenta que las demás migraciones. Se puede dividir en distintas fases: 
1) Los neuroblastos que se originan de la ZV migran radialmente a la ZSV. 
2) Pausa migratoria en la ZSV por 24 horas. Allí los neuroblastos se diferencian, se hacen 
multipolares y extienden y retraen procesos (filipodios y lamelipodios) para “tantear” el medio, y 
se mueven dentro de la ZSV de forma tangencial. Esta fase retrasaría lo suficiente la migración 
de las neuronas piramidales, para que las interneuronas puedan completar la migración 
tangencial desde el subpalio hacia el palio, permitiendo que los dos tipos celulares alcancen la 
misma lámina al mismo tiempo. 
3) Extienden un proceso hacia el ventrículo y translocan el soma hacia allí. Esta fase se da sólo 
en algunas células, puede estar ausente. Permitiría determinar el destino laminar, para que las 
interneuronas puedan seguir a las neuronas piramidales hacia la lámina adecuada.  
4) Fase gliofílica. Al alcanzar el ventrículo, la célula revierte la polaridad y extiende un proceso 
guía dirigido hacia la pía (membrana limitante externa), por lo que se hace bipolar. Luego migra 
radialmente a la placa cortical. 
REGIONALIZACIÓN CORTICAL 
 La corteza cerebral se divide en áreas con distintas características morfológicas y 
funcionales ¿Cómo adquieren las diferentes áreas corticales su identidad durante el desarrollo? 
Existen dos modelos para responder a esta pregunta. La evidencia sugiere un punto medio 
entre ambos: 
- Modelo del protomapa: Se basa en señales moleculares intrínsecas en la ZV que activan 
cascadas de genes, que proveen identidad a las neuronas. Según este modelo, las fronteras 
entre las áreas corticales están preestablecidas. 
- Modelo de la protocorteza: Se basa en influencias extracorticales (aferencias del tálamo más 
la interacción con interneuronas y neuronas en formación) para determinar la identidad 
regional. Según este modelo, las fronteras entre las áreas corticales se establecen de forma 
dinámica. 
  
 En la generación de las áreas corticales no hay gradientes que se conjugan en sus límites 
marcando fronteras, sino que hay genes que marcan fronteras muy tajantes. Estos genes son 
gatillados por los grandes centros organizadores secundarios (dobladilla cortical, ANR, 
mesodermo precordal) que sí actúan en gradiente. Cuando se produce la generación de 
límites, estas fronteras difusas se hacen muy específicas. Así se crea una organización 
regional primaria. A medida que las células interpretan su información posicional, llegan las 
aferencias del tálamo que también modifican las células. De esta manera, los dos modelos se 
integran. 
NEURITOGÉNESIS Y SINAPTOGÉNESIS 
 Las neuritas son el nombre genérico para las prolongaciones neuronales, sean dendríticas 
o axónicas. Un neuroblasto emite una prolongación inicial, a la que siguen múltiples brotes que 
sufren una polarización, que implica la diferenciación entre dendritas y axón. La prolongación 
inicial puede o no ser el axón. 
 En el extremo distal del axón se concentran proteínas que sirven como guía para que éste 
encuentre su blanco, generando lamelipodios y filipodios. El cono de crecimiento va censando
al medio, midiendo la presencia de proteínas difusibles en la matriz extracelular. La atracción o 
repulsión depende de la interacción entre las proteínas del medio y los receptores en la 
membrana plasmática del axón. Los distintos receptores están determinados según la zona de 
la corteza en la que se halle la neurona. 
 En un principio hay un gran exceso de sinapsis en el sistema nervioso. La apoptosis
posterior es muy importante, ya que refina la sinaptogénesis, suprimiendo las redundancias y 
dando independencia a las distintas estructuras inervadas. 
DEFECTOS DE CIERRE EN EL TUBO NEURAL (DTN) 
 Se denominan así a los defectos en el cierre del propio TN, o de las estructuras óseas que 
lo recubren. Suelen ocurrir a la altura de los neuroporos anterior y posterior, aunque pueden 
afectar otras regiones. Se denominan raquisquisis a DTN a la altura espinal, y craneosquisis a 
la altura encefálica. Su etiología es multifactorial, aunque hay factores que se sabe tienen una 
alta influencia en su ocurrencia, como el consumo de ácido fólico. 
FALLOS EN LA FUSIÓN DE LOS PLIEGUES NEURALES 
- Anencefalia: Ocurre por la no fusión de los pliegues del surco neural en la región craneal, 
generalmente del neuroporo anterior. Esto causa que se forme poco o nada de tejido cerebral, 
lo que provoca la muerte del feto. 
FALLOS EN EL CIERRE DE LAS ESTRUCTURAS ÓSEAS QUE RODEAN AL TN 
 Los esclerotomos se forman a partir de las porciones ventromediales y centrales de cada 
somita. La porción ventral del esclerotomo rodea la notocorda y forma el esbozo del cuerpo 
vertebral. La porción dorsal del esclerotomo rodea al tubo neural y constituye el esbozo del 
arco vertebral.
- Espina bífida oculta: La médula espinal y las meninges que la recubren siguen en su sitio, 
pero la cubierta ósea de una o más vértebras es incompleta. El arco neural (la parte ósea 
dorsal de la vértebra que cubre al TN) se halla ausente. Se produce por un fallo de inducción 
por parte de la placa del techo en el esclerotomo que se halla dorsal TN, responsable del 
originar al arco neural. 
- Espina bífida quística: Es la no fusión de los pliegues neurales en la región espinal 
(generalmente en la región lumbosacra, donde se encuentran las porciones del TN que sufren 
neurulación primaria y secundaria). Tiene una alta tasa de supervivencia, aunque con parálisis 
asociadas a la región espinal afectada. Cursa con la salida de la médula espinal o las 
meninges o ambas, haciendo protrusión a través de un defecto de los arcos vertebrales y de la 
piel para formar un saco semejante a un quiste. Sus variantes son: 
- Meningocele: La aracnoides sobresale por debajo de la piel, pero la médula espinal 
permanece en su lugar. La duramadre suele estar ausente en la zona del defecto. También 
puede ocurrir en el encéfalo, por el fallo en una pequeña porción del cráneo. 
- Mielomeningocele: La médula espinal protruye o queda completamente desplazada hacia el 
espacio subaracnoideo. Es mucho más grave que el meningocele. 
- Meningoencéfalocele: Ocurre por un fallo en la osificación intermembranosa craneal. Una 
porción de tejido cerebral protruye hacia el espacio subaracnoideo. 
- Meningohidroencéfalocele: Una porción de tejido cerebral que contiene parte del sistema 
ventricular protruye hacia el espacio subaracnoideo.

DESARROLLO DEL APARATO URINARIO

 El sistema urogenital se origina en el mesodermo intermedio (MI). El MI se especifica por 
señales poco conocidas del mesodermo paraxil, expresando Pax-2. En la especificación 
también influyen los gradientes de BMP y sus antagonistas en la hoja mesodérmica. 
 El desarrollo del riñón tiene 3 fases. Primero, el MI sufre una metamerización (formación de 
estructuras repetitivas a los lados de la línea media, a partir de un solo tejido). Estas 
metámeras reciben el nombre de nefrotomos. En la región más cefálica del MI, los nefrotomos 
se conectan lateralmente con un conducto pronéfrico, que crece en dirección a la cloaca, 
formando el pronefros (riñón primitivo). El pronefros se forma en 4º semana, y degenera 
rápidamente, luego de inducir la formación del mesonefros. 
 El mesonefros se halla en la región media del embrión, y está compuesto por el conducto 
mesonéfrico (de Wolff) y varios túbulos mesonéfricos que se conectan con él. A medida que 
son inducidos más túbulos hacia caudal, los túbulos mesonéfricos más cefálicos van 
desapareciendo. En el varón algunos permanecen, ya que formarán los conductos deferentes  
y los conductillos eferentes del testículo. 
 El MI más caudal no se metameriza, no forma nefrotomos. Es un mesénquima que 
interactúa con el conducto de Wolff para formar el riñón metanéfrico definitivo. Esta región de 
MI se denomina mesénquima metanefrogénico. 
 El mesénquima metanefrogénico induce al conducto de Wolff a formar un brote, el brote 
ureteral. Esta interacción epitelio-mesenquimática es particular, ya que las dos poblaciones 
celulares involucradas son mesodérmicas. El brote ureteral invade al mesénquima 
metanefrogénico, y este responde condensándose a su alrededor y comenzando a 
diferenciarse. Al condensarse, recibe el nombre de blastema nefrogénico. Este blastema 
origina estroma y parénquima renal. Sufre una transición de mesénquima a epitelio para formar 
el sistema tubular de la nefrona, que luego se conectará con el sistema de tubos colectores 
derivados del brote ureteral, formando así la unidad funcional del riñón, el túbulo urinífero 
(nefrona + tubo colector). 
 El desarrollo del riñón implica una serie de interacciones recíprocas entre el mesénquima 
metanefrogénico y el brote ureteral. El mesénquima induce al brote a alargarse y ramificarse, y 
los extremos de las ramificaciones inducen al mesénquima a agregarse y a epitelializarse para 
formar la nefrona. 
1) El mesénquima metanefrogénico secreta GDNF (factor neurotrófico derivado de la línea 
celular glial), que induce la formación del brote ureteral en el conducto de Wolff. El conducto es 
competente para responder a GDNF debido a que en esa región tiene una alta concentración 
de receptores RET. La delimitación del campo metanéfrico en el conducto de Wolff está dada 
por la expresión de BMP-4, que inhibe al RET. BMP-4 se expresa en todo el conducto de Wolff 
pero inhibe su expresión en la zona del mesénquima metanefrogénico. 
2) Una vez formado el brote ureteral, éste expresa FGF y Wnt-4. FGF evita la muerte de las 
células mesenquimáticas, las induce a proliferar y las mantiene indiferenciadas. Wnt-4, junto 
con otras proteínas, hace que el mesénquima metanefrogénico que rodea al extremo del brote 
se agregue, formando el blastema nefrogénico, y que posteriormente se epitelialice. 
3) Mientras esto sucede, el brote ureteral comienza a invadir al blastema nefrogénico. La alta 
concentración de receptores RET se mantiene en la punta del brote (ya que debe seguir 
creciendo), pero las partes más distales pierden gran parte de sus receptores. Así se estabiliza 
el tubo a medida que se va formando. De forma similar a la ramificación bronquial, las células 
de la punta comienzan a secretar BMP, que antagoniza las señales de ramificación (GDNF) 
enviadas por el mesénquima.  
4) Las células mesenquimáticas condensadas, que forman blastema, no siguen expresando 
GDNF. El GNDF que sí expresa el mesénquima metanefrogénico (no condensado) induce la 
ramificación del brote ureteral en las zonas donde hay alta concentración de receptores RET y 
baja concentración de BMP.  
5) Alrededor de cada nueva ramificación del brote ureteral se crea entonces una “caperuza” de 
mesénquima condensado (blastema nefrogénico), que formará la nefrona. 
 La formación de una nefrona involucra a tres poblaciones celulares: células epiteliales del 
brote ureteral, células mesenquimáticas del blastema nefrogénico, y células endoteliales 
vasculares. 34 
 En el mesénquima del blastema se forma una hendidura, lo que hace que adopte una 
forma de “coma”. Las células que se hallan en la concavidad de la coma se epitelializan, 
formando una luz, y comienzan a diferenciarse: son los precursores de los podocitos. 
 Debajo de esas células, en la concavidad de la coma, crecen las células endoteliales que 
formarán el glomérulo. Estas células están conectadas con ramas de la aorta dorsal, y sus 
membranas basales forman, junto a las de los futuros podocitos, la barrera de filtrado 
glomerular. 
 Más tarde, el blastema adopta una forma de “S”, ya que se forma una nueva hendidura en 
él. En cada porción de la S hay una expresión molecular distinta, que definirá el segmento de la 
nefrona que originará cada una de ellas. El extremo glomerular de la S (donde se hallan los 
futuros podocitos) formará la cápsula de Bowman. La parte intermedia originará el túbulo 
contorneado proximal, y el otro extremo formará el túbulo contorneado distal. La diferenciación 
de la nefrona empieza desde el glomérulo, luego por el túbulo proximal y finalmente el distal, 
pasando por la formación del asa de Henle, que llega hasta la médula renal. 
 Mientras ocurren estas especializaciones, las células del blastema rompen la membrana 
basal de los conductos del brote ureteral y se fusionan con ellos. Así surge la conexión entre la 
nefrona y el sistema de tubos colectores originados del brote ureteral. 
 La cloaca está dividida en sen urogenital y recto, por el tabique urorrectal. El seno 
urogenital se continúa con la alantoides, cuya base, muy amplia, se conecta con el seno, 
mientras que su prolongación tubular se extiende hasta el pedículo vitelino. La base de la 
alantoides se expande y origina la vejiga. Su extremo distal eventualmente se oblitera y origina 
el uraco, que une la vejiga con el ombligo. La desembocadura del seno urogenital (zona de 
entrada de los conductos mesonéfricos) representa la futura uretra. Los uréteres, originados de 
los brotes ureterales, se abren en la pared posterior de la vejiga, mediante una serie de 
procesos no del todo comprendidos que podrían incluir el crecimiento de la vejiga y la presión 
de los riñones al desplazarse hacia la parte superior de cavidad abdominal. 
MALFORMACIONES 
- Agenesia renal: Es la ausencia de uno o los dos riñones, pudiendo o no existir uréteres. Se 
debe a una mala interacción del brote ureteral con el mesénquima metanefrogénico, tal vez 
debido a mutaciones en genes clave como Pax-2, WT-1 o Wnt-4. En caso de agenesia 
unilateral la malformación es compatible con la vida, pero el único riñón existente estará 
hipertrofiado. Durante el embarazo, la agenesia renal se manifiesta con oligohidramnos, ya que 
no hay producción de orina por el feto. Al haber menos líquido amniótico, se reduce la 
amortiguación que éste le proporciona al feto contra la presión de la pared uterina. Esto 
provoca, en casos de agenesia renal bilateral, la cara de Potter (nariz aplanada, barbilla 
retrognática, gran espacio interpupilar, orejas grandes y de implantación baja y dedos afilados) 
como consecuencia de la presión ejercida por el útero sobre el feto. 
- Duplicación renal: Puede ser desde una doble pelvis renal, hasta un riñón extra, incluyendo 
duplicaciones ureterales. Todos los casos se asocian con una separación excesiva entre las 
ramificaciones del brote ureteral. 
- Riñón en herradura: Los riñones se hallan fusionados por el polo inferior, lo que causa que 
no puedan abandonar la pelvis porque la arteria mesentérica inferior le bloques el camino. 
- Riñón poliquístico: Enfermedad autonómica recesiva en la que se observan muchos quistes 
en el parénquima renal. No se conoce bien la patogenia, aunque se cree que puede deberse a 
una falta de conexión entre los tubos colectores y las nefronas. 
- Fístulas, quistes o senos del uraco: Si una parte de la luz de la alantoides no se oblitera, 
puede quedar una comunicación entre la vejiga y el ombligo. 
- Extrofia vesical: La vejiga protruye de la pared abdominal. Suele asociarse a una hipoplasia 
del mesodermo somático que forma la pared abdominal ventral, por lo que sería más bien una 
malformación de las paredes corporales. 
_______ 

DESARROLLO DEL APARATO REPRODUCTOR

 El sexo de un individuo está determinado inicialmente por los cromosomas sexuales (XX o 
XY). Sin embargo, no hay diferencias macroscópicas en el embrión hasta la 7º semana. La 
diferenciación comienza en las gónadas, que luego influyen en los conductos de Wolff 
(mesonéfricos) y de Müller (paramesonéfricos), en los genitales externos y en el desarrollo de 
los caracteres sexuales secundarios. 
 Las gónadas se originan a partir del mesodermo intermedio (MI), al igual que el aparato 
urinario. A medida que el embrión crece, los gradientes de sustancias se disipan y sus 
concentraciones cambian en distintos puntos del embrión. Esto provoca que en el MI se 
especifiquen los campos urinario (más lateral) y gonadal (más medial). El MI y el epitelio de la 
hoja visceral del mesodermo lateral que lo recubre (epitelio celómico) forman la cresta 
urogenital. 
 Al comenzar la metamerización del mesodermo intermedio (con la formación de los 
nefrotomos), la zona medial de la cresta urogenital genera una condensación de mesénquima a 
la altura del mesonefros, que corresponde a la gónada. Hacia la 6º semana, las células 
germinales invaden al mesénquima gonadal. 
 Las células germinales se originan en el epiblasto, y en el embrión se pueden ver por 
primera vez en la pared del saco vitelino. Desde allí migran a lo largo de la pared del intestino 
posterior y la raíz del mesenterio dorsal, para invadir a la gónada. 
 Los conductos de Müller o paramesonéfricos se forman a partir de una invaginación del 
epitelio celómico, que forma un cordón epitelial dentro del MI, lateral al conducto de Wolff. En 
su extremo craneal, los conductos de Müller se abren hacia el celoma, mientras que a la altura 
del seno urogenital se fusionan, cruzando ventralmente a los conductos de Wolff que se abren 
en el seno urogenital. 
BASES MOLECULARES DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL 
 La gónada es una estructura única en el embrión, ya que en un principio es bipotencial, 
puede desarrollarse tanto en sentido masculino como en sentido femenino. El gen necesario 
(pero no suficiente) para diferenciar a la gónada a testículo u ovario, es el SRY, ubicado en la 
región pseudoautosómica del cromosoma Y.  31 
 SRY actúa como un interruptor para el desarrollo en sentido masculino, activando la 
expresión de SOX-9, que a su vez estabiliza la expresión de SF-1 (factor esteroideogénico 1), 
que estimula la formación de las células de Sertoli (productoras, entre otras cosas, de factor de 
regresión de Müller) y células de Leydig (productoras de testosterona). La ausencia de SRY 
hace que DAX-1 (gen ubicado en el cromosoma X) pueda expresarse, inhibiendo a SOX-9 y 
activando Wnt-4, que desencadena la diferenciación en sentido femenino. En el varón, SRY 
actúa inhibiendo a DAX-1. 
DESARROLLO Y DIFERENCIACIÓN DE LAS GÓNADAS 
 Hacia la 5º semana del desarrollo, el epitelio celómico que recubre a las gónadas prolifera 
y las invade, generando en su interior una serie de cordones epiteliales, llamados cordones 
sexuales primitivos. Mientras esto sucede, las células germinales invaden al mesénquima 
gonadal, quedando rodeadas por los cordones sexuales. 
Varón 
 En el hombre, los cordones sexuales primitivos mantienen su proliferación y crecen hacia el 
centro (médula) de la gónada, formando los cordones sexuales secundarios o medulares, que 
siguen rodeando a las células germinales. Los cordones medulares pierden contacto con el 
epitelio celómico por el crecimiento de un tabique de tejido conectivo muy denso, la túnica 
albugínea, que recubre la superficie externa del testículo. Los cordones medulares forman los 
túbulos seminíferos y en el extremo distal la rete testis, que se comunica con los conductillos 
eferentes derivados del conducto de Wolff, que también forma el epidídimo y conducto 
deferente.
 Debido a las interacciones ya descritas, algunas células epiteliales de los cordones 
medulares se diferencian a células de Sertoli, y algunas células del mesénquima gonadal 
original se diferencian a células de Leydig. Estas últimas secretan testosterona, que estimula la 
permanencia del conducto de Wolff y la masculinización de los genitales externos. Las células 
de Sertoli secretan, entre otras cosas, factor inhibidor de Müller (FIM), que induce la 
desaparición del conducto de Müller.
Mujer 
 En la mujer, los cordones sexuales primitivos penetran la gónada, pero degeneran. Hacia la 
7ª semana se forman otros cordones a partir del epitelio celómico, que también invaden la 
gónada pero permanecen en la zona periférica (corteza), razón por la cual se denominan 
cordones corticales. Las células epiteliales de los cordones corticales forman las células de la 
granulosa, y las del mesénquima gonadal las células de la teca. Juntas, rodean a cada célula 
germinal por separado, formando los folículos primordiales.
 El conducto de Müller se mantiene, por la ausencia de FIM, y origina las trompas de 
Falopio, útero y porción superior de la vagina. La ausencia de testosterona causa la 
desaparición del conducto de Wolff. 
DESARROLLO DE LAS GLÁNDULAS SEXUALES ANEXAS 
 Las glándulas sexuales masculinas se producen por diferentes interacciones epiteliomesenquimáticas. Las vesículas seminales surgen como evaginaciones de los conductos 
deferentes, mientras que la próstata y las glándulas bulbouretrales se originan a partir del seno 
urogenital. Su crecimiento depende de los andrógenos. La testosterona estimula la formación 
del epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales (todos derivados del conducto de 
Wolff). La formación de los genitales externos (pene y escroto), la próstata y la uretra depende 
del estímulo de dihidrotestosterona (DHT), que se produce por la transformación de la 
testosterona por parte de la enzima 5-alfa-reductasa. Esta enzima está presente en las células 
precursoras de estas estructuras, que se hallan alrededor del seno urogenital. 
 En las mujeres, los estrógenos que secretan los ovarios son necesarios para que el 
conducto de Müller forme todos sus derivados, y también para la formación de genitales 
externos femeninos. 
DESCENSO GONADAL 
 Los testículos migran, descendiendo por detrás del peritoneo. Antes de comenzar su 
descenso, están unidos al diafragma por un ligamento suspensorio, y al escroto por el 
ligamento inguinal (llamado también gubernáculo). Primero, el ligamento suspensorio 
degenera, liberando a los testículos de su unión al diafragma y permitiendo que se produzca de 32 
forma activa el descenso hasta el anillo inguinal. Una vez allí, el gubernáculo atrae al testículo 
hacia el escroto. Esto se da probablemente por el crecimiento diferencial del embrión asociado 
a un incremento en la presión intraabdominal, que empuja al testículo caudalmente. Por 
delante del testículo en descenso hay una prolongación peritoneal, la túnica vaginal, que lo 
acompaña hasta el escroto y normalmente se oblitera. Si esto no sucede, un asa intestinal 
puede introducirse en la túnica vaginal y herniarse hacia el escroto. 
 Los ovarios no pierden sus ligamentos. El ligamento suspensorio se mantiene en la mujer 
adulta. La parte superior del ligamento inguinal forma el ligamento redondo del ovario, mientras 
que la porción inferior forma el ligamento redondo del útero. 
DESARROLLO DE LOS GENITALES EXTERNOS 
 Los genitales externos derivan del mesodermo que se halla alrededor de la cloaca. En un 
principio, en la etapa indiferenciada, el desarrollo de los genitales externos es igual para ambos 
sexos: Se forma una elevación sobre la depresión del proctodeo, llamada tubérculo genital, que 
se continúa a los lados como pliegues cloacales. Hacia la 6º semana, cuando el tabique 
urorrectal divide la cloaca en ano y seno urogenital, los pliegues cloacales se diferencian en 
pliegues anales y pliegues uretrales, rodeando a los orificios respectivos. A los lados de los 
pliegues uretrales se forman las prominencias genitales. 
Varón 
 En varones, debido a la influencia de la DHT, el tubérculo genital se alarga para formar el 
pene, arrastrando con él a los pliegues uretrales, que se fusionan en la línea media de la pared 
ventral del pene, para formar la uretra peneana. Las prominencias genitales crecen y se 
fusionan en la línea media, para formar el escroto. 
Mujer 
 En mujeres, el tubérculo genital no se alarga tanto como en hombres, debido a la ausencia 
de DHT, y forma el clítoris. Los pliegues uretrales permanecen separados y forman los labios 
menores, que rodean los orificios de la uretra y vagina, formando el vestíbulo. Las 
prominencias genitales crecen pero tampoco se fusionan, originando los labios mayores. La 
uretra femenina se desarrolla únicamente a partir del seno urogenital, que también origina la 
parte inferior de la vagina (la porción superior está formada por los conductos de Müller). 
MALFORMACIONES 
- Síndrome de Turner: Es una crosomopatía, cuyo cariotipo es (45, X0). Las células 
germinales invaden la gónada, pero mueren. Las gónadas no se diferencian, y forman cintillas 
de tejido conectivo fibroso llamadas cintillas gonadales. Los genitales externos son femeninos
(ya que no hay producción de testosterona) pero infantilizados por ausencia de estrógenos. 
- Hermafroditismo verdadero: Presencia de tejido ovárico y testicular en un mismo individuo. 
Es muy infrecuente. El cariotipo suele ser (46, XX). Los genitales externos son femeninos, pero 
con un clítoris muy hipertrofiado. 
- Seudohermafroditismo femenino: Un seudohermafroditismo se define como la no 
correspondencia de las gónadas con los genitales externos. En el caso del 
seudohermafroditismo femenino, el cariotipo es (46, XX), las gónadas son ovarios, pero los 
genitales externos presentan masculinización. Generalmente se debe a una hiperplasia adrenal 
congénita masculinizante, que produce una mayor cantidad de testosterona por parte de la 
corteza suprarrenal. El grado de masculinización es variable, desde un clítoris hipertrofiado 
hasta fusión parcial o total de los labios mayores.
- Seudohermafroditismo masculino: El cariotipo es (46, XY). Los sujetos tienen testículos no 
descendidos (criptorquidia) y genitales externos femeninos. Las causas pueden ser fallos en la 
producción de andrógenos, mutación de la 5-alfa-reductasa (que impide la formación de DHT), 
o más frecuentemente síndrome de insensibilidad a los andrógenos (mutación en el receptor de 
testosterona). 
- Criptorquidia: Es la ausencia de descenso testicular, asociada a fallos en la secreción de 
andrógenos. Causa esterilidad, porque la espermatogénesis no es viable a la temperatura de la 
cavidad abdominal. Los testículos no descendidos tienen un alto riesgo de desarrollar tumores. 
- Hipospadias: Abertura anormal de la uretra en la pared ventral del pene, debido a un fallo en 
la fusión de los pliegues uretrales al tubérculo genital.
_______ 

DESARROLLO DEL SISTEMA ENDOCRINO

HIPÓFISIS 
 En el desarrollo de la hipófisis intervienen 2 tejidos: 
- Ectodermo general: Del techo del estomodeo. Forma la bolsa de Rathke. 
- Ectodermo neural: Del piso del diencéfalo. Forma el infundíbulum. 
 El ectodermo general del techo del estomodeo se invagina e invade al mesénquima 
cefálico que lo rodea, y forma una bolsa epitelial (la bolsa de Rathke) que luego se desprende
del estomodeo. 
 El piso del diencéfalo toma contacto con el techo del estomodeo, sin mesénquima en el 
medio. Isl1 y Ptx1 son los genes marcadores tempranos de tejido hipofisario, que se expresan 
en la futura bolsa de Rathke. Esta región del techo del estomodeo luego se engrosa y 
comienza a invadir al mesénquima. 
TIROIDES 
 Las poblaciones celulares que la forman son: 
- Endodermo anterior: Origina células foliculares. 
- Mesénquima faríngeo: Estroma y vasos. 
- Crestas neurales circunfaríngeas: Células parafoliculares o “C”, productoras de calcitonina. 
 El esbozo tiroideo se origina en la pared ventral del intestino anterior cefálico, 
aproximadamente entre el 1º y 2º arcos faríngeos. El esbozo es único y central. El endodermo 
invade al mesénquima circundante para formar el epitelio folicular. La señales para la inducción 
del esbozo tiroideo son similares a la del respiratorio: el corazón expresa FGF, y las células 
mesenquimáticas responden expresando NKX-2.1, generándose un primer campo conjunto 
respiratorio y tiroideo. Posteriormente, el campo tiroideo adquiere la expresión de PAX-8, que 
lo diferencia del respiratorio. 
 En un principio hay una comunicación entre la tiroides y la lengua, a través del conducto 
tirogloso, que luego se pierde. En la lengua adulta, el agujero ciego es el antiguo sitio de unión 
con la tiroides. Sin embargo, decir que el esbozo migra es incorrecto, debido a que nunca cesa 
en su expresión de E-cadherinas (marcadores epiteliales) ni tampoco expresa N-cadherinas 
(marcadores mesenquimáticos), por lo que nunca sufre una transición epitelio-mesenquimática, 
necesaria para la migración. El cambio de posición de la tiroides ocurre debido al crecimiento 
diferencial de las estructuras circundantes y del embrión en general. 
HISTOGÉNESIS TIROIDEA 
- Período precoloide (8-12 semanas) 
- Período coloide (12-13 semanas) 
- Período folicular (13 semanas en adelante) 
GLÁNDULAS SUPRARRENALES 
Las poblaciones celulares que forman a la suprarrenal son: 
- Hoja visceral del mesodermo lateral (epitelio celómico): Forma la corteza, que sintetiza 
corticoesteroides.
- Células de las crestas neurales: Forma la médula, que sintetiza catecolaminas.  30 
 La corteza suprarrenal del feto posee dos capas, de las cuales una de ellas desaparece en 
el último mes de gestación. En la 5º semana del desarrollo, células del epitelio celómico 
comienzan a proliferar, introduciéndose en el mesénquima mesonéfrico, formando la corteza 
suprarrenal fetal, transitoria. Esta es de un gran tamaño relativo, y causa que las glándulas 
adrenales sean muy grandes en el embrión. Hacia la  6º semana se produce una segunda 
oleada de estas células del epitelio celómico, que forman la corteza suprarrenal adulta, 
definitiva, con las capas características (glomerular, fasciculada y reticular). La médula se 
forma durante la 7º semana, por invasión de las crestas neurales troncales. 
 Inicialmente, la corteza suprarrenal fetal no responde a la corticotrofina (ACTH) hipofisaria. 
Durante la primera mitad del embarazo su producción hormonal se halla regulada por la 
gonadotrofina coriónica humana, y en la segunda mitad por la alfa–melanocitoestimulante 
(MSH) y CLIP (secretadas por la pars intermedia de  la adenohipófisis). En los momentos 
cercanos al parto, las concentraciones plasmáticas  de estas hormonas caen bruscamente, 
razón por la cual la corteza fetal degenera. 
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA 
 Normalmente, la ACTH hipofisaria estimula a las células de la corteza adrenal del feto a 
producir cortisol a partir de colesterol. En la hiperplasia suprarrenal congénita, la enzima 
necesaria para ello, la 21-hidroxilasa, está mutada y no puede cumplir con su función. 
Entonces, el colesterol se acumula y se desvía a otras rutas metabólicas, siendo una de ellas la 
de los andrógenos, principalmente testosterona. El cortisol hace feedback negativo con la 
hipófisis, inhibiendo la secreción de ACTH. Al no producirse cortisol, la hipófisis continúa 
secretando ACTH, lo que causa que se produzca una gran cantidad de testosterona. La 
hiperplasia suprarrenal congénita es la principal causa de pseudohermafroditismo femenino
(embrión XX con genitales masculinizados), debido a la gran cantidad de testosterona que se 
produce, en detrimento de la producción de cortisol. 
_____ 

DESARROLLO DEL APARATO RESPIRATORIO

 En la 4º semana del desarrollo se ve un surco laringotraqueal, debajo de la región faríngea. 
En la 5º semana se aprecia un brote respiratorio en el endodermo ventral, inmediatamente 
caudal a la faringe. El mesénquima esplácnico de la región forma el tabique traqueoesofágico, 
que separa al brote respiratorio más ventral, del esófago más dorsal. 
 La porción recta del brote respiratorio es la tráquea, en la cual aparecen dos divisiones que 
corresponden a los bronquios fuente. Estos a su vez se dividen en los bronquios secundarios, y 
cada bronquio secundario se divide en forma dicotómica hasta formar 23 generaciones de 
bronquios. Las ramificaciones son controladas por el mesénquima que rodea a los brotes: el 
mesodermo esplácnico que rodea a la tráquea inhibe su ramificación, mientras que el que 
rodea a los bronquios la induce. 
 La ramificación ocurre de forma dicotómica. El mesénquima expresa FGF, que estimula la 
proliferación celular en el epitelio de la punta del brote. El endodermo del brote respiratorio es 
capaz de responder al FGF expresado por el mesénquima debido a que expresa NKX-2.1 En la 
punta del brote, las células más apicales comienzan a expresar BMP, que detiene la 
proliferación, y Shh, que causa que las células del mesénquima detengan la producción de 
FGF y sinteticen moléculas típicas de matriz extracelular como fibronectina y distintos 
colágenos. Estas sustancias se acumulan en la punta del brote y actúan como barrera 
mecánica para que no continúe avanzando. Cuando esto ocurre, el mesénquima lateral a la 
antigua punta comienza a secretar FGF (porque la concentración de Shh allí no es tan alta 
como para inhibirlo), lo que produce dos nuevas ramificaciones que seguirán el mismo patrón 
de división con idénticas inducciones. 
ETAPAS DEL DESARROLLO PULMONAR 
1. Embrionaria (4ª a 7ª semana): Comienza con la formación del brote respiratorio, hasta la 
formación de los segmentos broncopulmonares principales. Los pulmones crecen y ocupan las 
cavidades pleurales bilaterales. 
2. Seudoglandular (8ª a 16ª semana): Se forman y crecen los conductos dentro de los 
segmentos broncopulmonares, y se comienza a formar el sistema arterial pulmonar. Los vasos 
transcurren paralelos a los conductos principales. Esta etapa se llama así debido a que 
histológicamente el pulmón asemeja a una glándula. 28 
3. Canalicular (17ª a 26ª semana): Se forman los bronquíolos respiratorios, y una gran 
cantidad de capilares invade al tejido pulmonar. Esos capilares se asocian íntimamente con los 
bronquíolos respiratorios formados. 
4. Sacular (26ª semana al parto): Se originan los alvéolos a partir de los bronquíolos 
respiratorios. El epitelio alveolar primero está compuesto sólo por neumocitos tipo II, que 
secretan surfactante. El surfactante llena la luz alveolar y reduce la tensión superficial, para 
facilitar la expansión de los alvéolos en la inspiración y que no colapsen en la espiración. La 
mayoría de los neumocitos II luego sufren una hipofunción, se achatan y se vuelven 
neumocitos tipo I, que participan en la hematosis formando parte de la barrera hematoalveolar. 
5. Postnatal o alveolar: Se forman tabiques secundarios, que separan a los alvéolos y hace 
que aumente drásticamente la superficie de intercambio gaseoso, a partir de la primera 
inspiración. Estos tabiques de tejido conectivo al principio son muy gruesos, pero luego se 
adelgazan para permitir que la pared alveolar contacte directamente con los capilares. 
DESARROLLO DE LAS CAVIDADES CORPORALES 
 El septum transverso es una región no delaminada del mesodermo lateral, que actúa como 
tabique parcial entre la cavidad abdominal y torácica. Separa al corazón del hígado en 
desarrollo, quedando ese último incluido casi totalmente dentro del septum.  
 En un principio, el septum divide parcialmente al celoma común, quedando a sus lados dos 
canales que conectan al celoma pericárdico con el peritoneal. Estos canales se denominan 
conductos pleuropericáridicos o pleurales, y acaban formando las cavidades pleurales donde 
se alojan los pulmones. Los conductos pleurales están delimitados por dos pliegues a cada 
lado: los pliegues pleuropericárdicos y los pleuroperitoneales. 
 Los pliegues pleuropericárdicos son crestas de tejido asociadas a las venas cardinales 
comunes, que protruyen en la pared dorsolateral del celoma hacia la línea media, y penetrando 
en el seno venoso del corazón. Al crecer los pulmones, los pliegues pleuropericárdicos se unen 
en la línea media formando el pericardio fibroso (parietal).  
 A la altura de los extremos caudales de los conductos pleurales se encuentran otros 
pliegues bilaterales, los pleuroperitoneales. Estos crecen hasta fusionarse con el septum 
transverso y el mesenterio del esófago, cerrando así completamente la comunicación directa 
entre la cavidad torácica y la abdominal. 
  
FORMACIÓN DEL DIAFRAGMA 
 La porción ventral del diafragma se forma a partir del septum transverso y su unión con el 
mesenterio ventral del esófago. 
 La porción dorsolateral se forma a partir de la unión de los pliegues pleuroperitoneales en 
la línea media, incluyendo también al mesenterio dorsal del esófago. 
 Las puntas caudales de los pulmones en crecimiento abren un espacio nuevo en la pared 
corporal, que se cierra con mesénquima de esta pared, siendo el último componente del 
diafragma. 
MALFORMACIONES DEL APARATO RESPIRATORIO Y PAREDES CORPORALES 
- Fístulas traqueoesofágicas: Se producen por fallo en la separación de la yema traqueal y el 
esófago. Su etiología general es la mutación de genes como NKX 2.1, aunque no se conoce la 
causa de las distintas variantes. Generalmente se presenta una comunicación entre la tráquea 
y el esófago con atresia de alguno de los dos tubos. 
- Agenesia pulmonar o traqueal: Se debería a un fallo en la separación del esófago y el brote 
respiratorio. Su etiología es la mutación de FGF y otros genes importantes. 
- Síndrome de distrés respiratorio (enfermedad de membrana hialina): Se manifiesta como 
una gran dificultad (o imposibilidad) de respirar, debido a que los alvéolos están rellenos por 
una sustancia proteica que forma una membrana sobre las superficies respiratorias, 
dificultando o impidiendo el intercambio gaseoso. Se debe a un déficit en la cantidad de 
surfactante en la luz alveolar, sea por una producción insuficiente de surfactante por los 
neumocitos II, o por un parto prematuro. 
- Defectos en la pared corporal: Se explican mayormente por la hipoplasia de tejidos, como 
en el onfalocele. La ectopia del corazón ocurre cuando no se fusionan los componentes del 
esternón en la línea media. La gastrosquisis implica una fisura entre el ombligo y el esternón, 
con evisceración del contenido abdominal. Si la rotura en la pared abdominal ventral se 
extiende por debajo del ombligo, puede asociarse a extrofia vesical (defecto en el cierre de la 
vejiga). 29 
- Hernias diafragmáticas: La fusión incompleta o hipoplasia de uno o más tejidos que forman 
al diafragma produce una comunicación entre la cavidad abdominal y la torácica. A través de 
esta comunicación pueden herniarse vísceras abdominales al tórax, o menos frecuentemente, 
de la cavidad torácica al abdomen. Si la hernia es pequeña puede provocar trastornos 
digestivos, pero si la comunicación es amplia las vísceras abdominales pueden presionar al 
corazón y/o pulmones, interfiriendo con su funcionamiento. 
_____